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          口腔科学论文

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          口腔中复合树脂材料生物降解的研究进展

          来源:搜集整理 ? 日期:2022-12-20 ? 点击数:

          摘    要:复合树脂是口腔临床工作中重要的材料之一,主要应用于牙体缺损的修复、粘接等方面。但是其内含的单体之一双酚A-双甲基丙烯酸缩水甘油酯(bisGMA)很容易被来自细菌以及唾液中的酯酶降解,产生副产物双羟丙氧基苯基丙烷(bisHPPP),进而影响修复体的使用寿命,此为复合树脂的生物降解。本文就复合树脂生物降解的原因、机制,在不同口腔材料中的应用以及如何避免降解进行综述。
           
          关键词:复合树脂;生物降解;酯酶;变形链球菌;树脂粘接剂; SMU-118c;
           
          Research progress in the biodegradation of composite resins applied in oral cavity
          YU Yiyan ZHANG Zhimin ZHAO Hongyan
           
          复合树脂作为一种极其重要的牙科材料,在口腔临床工作的应用十分广泛,这些应用包括但不限于修复牙体组织缺损、用作临时修复体。目前,临床上应用最多的复合树脂是由双酚A-双甲基丙烯酸缩水甘油酯(bisphenol adiglycidyl methacrylate, bisGMA)、二甲基丙烯酸三甘醇酯(triethylene glycol dimethacrylate, TEGDMA)与二甲基丙烯酸氨基甲酸酯(urethane dimethacrylate, UDMA)等单体构成的[1]。这些单体容易被来自唾液、细菌、中性粒细胞的酯酶分解,分别释放出双羟丙氧基苯基丙烷(bishydroxypropoxyphenyl propane, bisHPPP)、三乙二醇(triethyleneglycol, TEG)和甲基丙烯酸(methacrylic acid, MA)[2,3],同时使树脂的表面粗糙度增加,这种降解方式就称为“生物降解”。bisHPPP是树脂基质生物降解的标志,而这种副产物也会对牙髓细胞产生毒性,进而影响口腔健康。因此,本文就复合树脂生物降解的原因、机制以及如何减少生物降解进行综述,为解决复合树脂生物降解这一问题提供参考。
           
          1 引起生物降解的原因
          1.1 细菌源性的酯酶
          口腔中存在着大量的细菌,这些细菌通常以生物膜的形式覆盖在牙齿以及修复体表面。细菌种类繁多,主要包括链球菌属、乳杆菌属、葡萄球菌属等,其中变形链球菌(Streptococcus mutans,S. mutans)是引起龋病等常见口腔疾病的主要致病菌 [4],也能分泌酯酶[5], S. mutans形成的细菌生物膜显著增加了复合树脂的表面粗糙度。因此,许多学者就S. mutans产生的酯酶与树脂生物降解的相关性进行了一系列研究。S. mutans UA159中的酯酶SMU-118c是一种280碱基对的酯酶,其在生物降解中发挥主要作用。它可以在酸性和中性环境下保持21 d的生物活性,这就提示在致龋条件下,它可以相当长时间地水解复合树脂,同时破坏牙本质-树脂交界面,引起继发龋的发生[3,6]。
           
          Huang等[7]分别将S. mutans UA159野生株和SMU-118c基因敲除株与复合树脂共培养30 d, 发现与S. mutans UA159野生株相比,SMU-118c基因敲除株组中复合树脂释放的bisHPPP减少,而当SMU-118c基因回补时,bisHPPP的释放量恢复,这也就说明了酯酶SMU-118c确实可以水解复合树脂单体bisGMA。并且,通过观察荧光原位杂交技术结果,研究人员发现,随着bisHPPP浓度升高,SMU-118c基因的表达量也增多,进而提高了S. mutans的水解活性。因此,bisHPPP正反馈调节了S. mutans的水解作用,加速了复合树脂的生物降解。
           
          另外,除了S. mutans之外,有研究发现粪肠球菌中也有酯酶样活性,可以水解复合树脂与粘接剂中的树脂基质。Marashdeh等[8]将复合树脂、全酸蚀与自酸蚀粘接剂和一定浓度的粪肠球菌共培养,30 d后检测每组样本中bisHPPP的含量。结果发现尽管各组样本中bisHPPP的检出量不同,但所有样本中均能检测到bisHPPP的存在。
           
          1.2 中性粒细胞
          中性粒细胞作为人体免疫系统的重要组成部分,其丰富的细胞活动对急慢性炎症均有一定的抑制作用[9]。与此同时,由于中性粒细胞广泛的存在于口腔中的龈沟液中,并且其细胞内也存在与唾液中相似的酯酶样活性,推测中性粒细胞的细胞活动可能会引起复合树脂的生物降解。
           
          Gitalis等[10]从健康人外周血中分离出中性粒细胞,用对硝基苯丁酸酯(p-nitrophenyl butytate, pNPB)测定实验期间内中性粒细胞中酯酶样活性的稳定性,并将bisGMA单体和光固化复合树脂分别与中性粒细胞共培养,同样记录实验期间内的bisHPPP释放量,并评估在48 h和96 h后光固化复合树脂的降解情况。结果发现酯酶样活性在培养24 h内保持稳定,然而当培养时间延长到48 h时,其活性轻微下降。通过观察bisHPPP在实验期间的释放量,研究人员发现,与对照组相比,24 h与48 h之后,中性粒细胞的酯酶样活性促进了bisHPPP的释放,并且在48 h和96 h后,中性粒细胞也加速了光固化复合树脂的降解。
           
          为研究中性粒细胞引起光固化复合树脂生物降解的机制,Gitalis等[2]将复合树脂在Hank’s平衡盐溶液(Hank's Balanced Salt Solution, HBSS)中与大肠杆菌脂多糖和中性粒细胞共同培养30 d, 分别用超高效液相色谱-串联质谱法和扫描电子显微镜观察树脂生物降解时释放的副产物bisHPPP和复合树脂表面粗糙度情况。结果发现15 d后,与对照组相比,在培养基中加入中性粒细胞时,bisHPPP的释放量远远增多,与此同时,复合树脂的表面粗糙度也大大增加。
           
          1.3 唾液中的酯酶
          人唾液中含有一些酯酶,同样可以降解复合树脂,这些酯酶统称为人唾液源性酯酶(human salivary derived esterases, HSDE)。目前有研究表明胆固醇酯酶(cholesterol esterase, CE)与假胆碱酯酶(pseudocholinesterase, PCE)可以水解树脂基质中的酯键,并释放出对应的水解产物,而人唾液中也可以检测出胆固醇酯酶样活性与假胆碱酯酶样活性,因此CE和PCE是研究唾液内酯酶催化复合树脂降解的合理选择[11,12]。CE是一种来源于口腔单核巨噬细胞的酶,当机体处于急性炎症的非特异性免疫反应期间或暴露在生物材料中时,CE的释放量会增多[12]。CE与PCE对复合树脂中的bisGMA、TEGDMA、甲基丙烯酸羟乙酯(2-Hydroxyethyl methacrylate, HEMA)等含酯单体具有很强的降解能力[13]。它们分别有对应的特异性底物硝基苯酯与丁酰硫代胆碱,研究人员常用这两种底物来检测CE与PCE的活性,因此,Finer等[12]将传统光固化复合树脂与聚氨酯改性的光固化复合树脂分别在缓冲液、含CE和/或含PCE的缓冲液中培养8 d与16 d, 用高效液相色谱、紫外光谱和质谱法对降解产物bisHPPP进行了分析。结果显示,两种复合树脂的CE培养组与PCE培养组(单一酶处理组)均能检测出大量bisHPPP。同时,与两个单一酶处理组释放量的总和相比,联合酶处理组(CE与PCE联合培养)中能够检测到更多的bisHPPP,说明不仅CE与PCE单一处理能引起复合树脂的生物降解,CE和PCE的协同作用还能够提高两种复合树脂材料的生物降解性。
           
          2 复合树脂生物降解的机制
          酯酶的水解作用是复合树脂发生生物降解的主要原因。唾液和细菌中的酯酶均可以作用于树脂的酯键,使其降解为大分子单体bisGMA、TEGDMA、UDMA和小分子单体bisHPPP等。除此之外,口腔中性粒细胞内也有酯酶样活性[10],而它产生的酶也可以降解树脂基质。
           
          细菌细胞壁的脂多糖成分可以刺激中性粒细胞,使其细胞内的酯酶样活性提高。中性粒细胞内的这种酯酶样活性与唾液中的酯酶样活性相似,都可以水解bisGMA中的酯键,然而,尽管中性粒细胞中同样存在酯酶样活性,但是其对复合树脂的降解速度远大于唾液,这就说明中性粒细胞内还有其他可以降解复合树脂的酶,如组织蛋白酶G和髓过氧化物酶[2]。组织蛋白酶G是一种丝氨酸蛋白酶,它可以水解牙本质胶原纤维[14],引起牙本质-复合树脂界面破坏,进而为细菌侵入提供通路,造成继发龋的发生。中性粒细胞还可以释放髓过氧化物酶和次氯酸,其中次氯酸可以催化复合树脂中酯键的水解,而髓过氧化物酶本身可以切断纤溶酶原的乙烯基醚键[2]。在此基础上,bisHPPP中的一些醚键可以与水反应,产生乙烯基醚键,然后被髓过氧化物酶切断,进而裂解成双酚A[2,15]。
           
          在口腔环境下,进食时的咀嚼运动可能会加速复合树脂的机械降解,这主要是由于,随着咀嚼过程中食物对复合树脂的反复摩擦,其深部的树脂基质也会加速暴露,进而促进口腔内中性粒细胞、细菌、唾液对其降解[10]。
           
          3 口腔材料的生物降解
          3.1 树脂粘接剂的降解
          复合树脂除了应用于缺失牙体组织的充填,还可用于树脂粘接剂。现阶段临床上应用的粘接剂一般为双固化树脂,主要成分是甲基丙烯酸盐,它与复合树脂成分相似,因此也极有可能受到来源于唾液或细菌酯酶的影响,发生生物降解。与此同时,当树脂粘接剂发生降解时,牙本质与修复体之间的紧密连接关系就会被破坏而形成微渗漏,进而造成修复失败或继发龋的发生。
           
          汪嘉等[16]用复合树脂与自酸蚀粘接剂,制备牙本质-树脂复合体试件,并将其浸泡在S. mutans UA159菌液中,14 d后,通过扫描电镜观察发现,牙本质-复合树脂粘接强度显著降低,并有大量的树脂突及部分粘接面破坏。临床上常用的粘接方法有两种,分别是全酸蚀法与自酸蚀法。许多学者通过实验证明酯酶的活动对于这两种粘接方法的影响有所不同。Serkies等[17]证明模拟唾液酯酶活性(simulated salivary esterase activities, SHSE)可以显著降低全酸蚀粘接的界面断裂韧性,但对自酸蚀粘接的界面断裂韧性影响不大。
           
          3.2 混合陶瓷的降解
          随着科技水平的迅速发展,计算机辅助设计与制造(computer aided design/computer aided manufacture, CAD/CAM)已经广泛应用于口腔医学领域中。在CAD/CAM中,传统的玻璃陶瓷虽然硬度大,但是由于其与牙本质的弹性模量相差较大,在使用过程中很容易造成牙体组织的折断,相反,复合树脂有良好的延展性但是强度不足[18]。研究发现,将复合树脂与玻璃陶瓷结合起来可以解决这一问题。这就形成了目前应用十分广泛的树脂陶瓷复合材料,又称混合陶瓷(hybridceramic)[19]。目前,常用的混合陶瓷主要有两种,一种是树脂渗透陶瓷(polymer-infiltrated ceramic network, PICN),另一种是树脂基纳米陶瓷(resinnanocer-amic)。其中树脂渗透陶瓷的代表是Vita Enamic(EN)陶瓷,它是通过毛细作用将树脂渗透到预烧结陶瓷网络中,形成陶瓷与树脂的双网状结构。而另一种树脂基纳米陶瓷的代表是Lava Ultimate(LU)陶瓷,它是将纳米陶瓷填料分散在均匀分布的是树脂基质中[20,21]。因为混合陶瓷中同样含有树脂基质,有研究者推测混合陶瓷中的树脂基质也会被来自细菌及唾液中的酶降解,进而影响混合陶瓷的使用寿命。
           
          郭馨蔚[18]用两种混合陶瓷LU和EN别制作瓷-树脂粘接剂-牙釉质/牙本质/流体树脂试件,并将它们浸于S. mutans UA159菌液中,连续培养14 d后,扫描电镜下观察瓷-树脂粘接剂发现两组复合陶瓷中均可见有填料脱出,LU组树脂基质间可见微小裂隙形成, EN组陶瓷间基本无裂隙。这就证明了在复合陶瓷中,树脂的生物降解程度与它们的填料方式有关。另外,有学者证明混合陶瓷在75%乙醇、人工唾液中浸泡一段时间后也可以释放单体[22,23]。但是S. mutans内部的酯酶是否会引起这些单体降解并产生对应的副产物还是未知的,需要进一步去探索。
           
          4 生物降解的防范
          由于口腔中细菌释放的酯酶是引起生物降解的主要原因之一,因此,可以将一些抗菌成分引入到复合树脂中,在口腔内使修复体附着的细菌数目和种类减少,进而尽可能避免酯酶对其的生物降解作用[24]。Stewart等[25]用含有10 %的盐酸奥替尼啶双盐酸盐-二氧化硅共组装颗粒的树脂粘接剂粘接牙本质与树脂,结果发现这种树脂粘接剂释放的奥替尼啶可以抑制唾液内细菌的酯酶以及胶原酶的活性,从而维持树脂的粘接。将环丙沙星[26]、氯己定[27]、纳米材料(银纳米粒子、氧化锌纳米粒子等)[24]等引入树脂粘接系统也可以达到相似的效果。
           
          基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)是一种钙、锌依赖类酶,牙本质源性的MMP主要是由成牙本质细胞在牙本质形成和矿化过程中分泌的[28]。当口腔内细菌数量增多时,酯酶会降解粘接剂中树脂基质,牙本质与粘接剂之间会出现裂隙,这时MMP会被口腔中细菌产生的酸活化,进而水解混合层中暴露的牙本质胶原纤维[29,30]。因此,近年来许多研究也通过抑制MMP活性来提高粘接界面的稳定性[17]。常用的MMP抑制剂有加拉定[14]。另外,Bourgi等[31]用不同浓度的核糖处理牙本质后发现,1%或2%浓度的核糖可以增强牙本质纤维支架的稳定性,提高脱矿牙本质基质的湿润性,抑制MMP与组织蛋白酶活性,从而减少牙本质胶原纤维的生物降解,提高牙本质-树脂的粘接强度。
           
          除此之外,还可以通过提高树脂多聚结构的稳定性来减少单体的释放,这主要是通过将原来的光固化改为高温高压固化来实现[32]。目前市面上的LU与EN两种混合陶瓷就是采用这种方法制作而成。同时,近年来有研究表明,将树脂单体氟化或在合成树脂时加入氟化丙烯酸酯与环氧树脂乙烷也可以在一定程度上减少树脂的生物降解[33,34]。
           
          5 结论与展望
          复合树脂中的单体bisGMA很容易被来自于口腔与细菌中的酯酶水解,产生副产物bisHPPP,这种副产物通常可以用高效液相色谱法、质谱法、紫外吸收法等方法定量分析。复合树脂在口腔临床工作中十分重要,但口腔内的细菌与唾液会分泌酯酶引起树脂基质的生物降解,极大地影响了复合树脂材料的使用寿命。此外,当生物降解发生在牙体组织-复合树脂粘接界面时也会使牙体组织与复合树脂之间出现微渗漏,从而导致继发龋的发生。因此,研究人员通过将一些抗菌药物或MMP抑制剂加入复合树脂或粘接剂中以减少树脂基质的生物降解。
           
          树脂基复合材料发展十分迅速,除了树脂粘接剂、复合树脂等材料外,近些年又出现了用于漂白正畸后留下白垩斑的渗透树脂等新型材料[35]。与传统的复合树脂相比,这些新型材料是否同样会生物降解以及其生物降解的程度是否小于传统复合树脂,均是未知的。因此未来可以继续探讨不同树脂基复合材料生物降解的差异,为合理使用这类材料提供参考。
           
          参考文献
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